Πιστεύει ο FDA ότι αυτά τα δεδομένα δικαιολογούν την πρώτη πλήρη έγκριση ενός εμβολίου για τον Covid-19;

0
23

Ο FDA θα πρέπει να απαιτήσει επαρκείς, ελεγχόμενες μελέτες με μακροχρόνια παρακολούθηση και να δημοσιοποιήσει τα δεδομένα, προτού χορηγήσει πλήρη έγκριση για τα εμβόλια του Covid-19, λέει ο Peter Doshi

Στις 28 Ιουλίου 2021, η Pfizer και η BioNTech δημοσίευσαν ενημερωμένα αποτελέσματα για τη συνεχιζόμενη δοκιμή εμβολίου για τη φάση 3 του covid-19. Η εκτύπωση ήρθε σχεδόν έναν χρόνο μετά την έναρξη της ιστορικής δοκιμής και σχεδόν τέσσερις μήνες από τότε που οι εταιρείες ανακοίνωσαν εκτιμήσεις για την αποτελεσματικότητα του εμβολίου «έως και έξι μήνες».

Αλλά δεν θα βρείτε δεδομένα παρακολούθησης 10 μηνών εδώ. Ενώ ο εκτυπωτής είναι νέος, τα αποτελέσματα που περιέχει δεν είναι ιδιαίτερα ενημερωμένα. Στην πραγματικότητα, το έγγραφο βασίζεται στην ίδια ημερομηνία αποκοπής δεδομένων (13 Μαρτίου 2021) με το δελτίο Τύπου της 1ης Απριλίου και το αποτέλεσμα της κύριας αποτελεσματικότητάς του είναι πανομοιότυπο: 91,3% (95% CI 89,0 έως 93,2) αποτελεσματικότητα εμβολίου κατά του συμπτωματικού covid -19 έως «έως έξι μήνες παρακολούθησης»

Η προεκτύπωση των 20 σελίδων έχει σημασία γιατί αντιπροσωπεύει τον πιο λεπτομερή δημόσιο απολογισμό των κεντρικών δεδομένων δοκιμών που κατέθεσε η Pfizer για την πρώτη «πλήρη έγκριση» στον κόσμο ενός εμβολίου για τον κορωνοϊό από την Υπηρεσία Τροφίμων και Φαρμάκων. Αξίζει τον προσεκτικό έλεγχο.

Ο ελέφαντας ονομάζεται «εξασθένηση της ανοσίας »

Από τα τέλη του περασμένου έτους, ακούσαμε ότι τα εμβόλια της Pfizer και της Moderna είναι ‘95% αποτελεσματικά’ με ακόμη μεγαλύτερη αποτελεσματικότητα έναντι σοβαρών ασθενειών (‘100% αποτελεσματικά’, είπε η Moderna).

Ό, τι κι αν σκεφτεί κανείς για τους ισχυρισμούς «95% αποτελεσματικοί» (οι σκέψεις μου είναι εδώ), ακόμη και οι πιο ενθουσιώδεις σχολιαστές έχουν αναγνωρίσει ότι η μέτρηση της αποτελεσματικότητας του εμβολίου δύο μήνες μετά τη δοσολογία λέει λίγα για το πόσο θα διαρκέσει η ανοσία που προκαλείται από το εμβόλιο. «Θα εξετάσουμε με μεγάλη προσοχή τη διάρκεια της προστασίας», δήλωσε ο ανώτερος αντιπρόεδρος της Pfizer, Γουίλιαμ Γκρούμπερ, συγγραφέας του πρόσφατου εκτυπώματος, στη συμβουλευτική επιτροπή του FDA τον περασμένο Δεκέμβριο.

Η ανησυχία, φυσικά, ήταν η μειωμένη αποτελεσματικότητα με την πάροδο του χρόνου. Η «εξασθένηση της ανοσίας» είναι ένα γνωστό πρόβλημα για τα εμβόλια της γρίπης, με ορισμένες μελέτες να δείχνουν σχεδόν μηδενική αποτελεσματικότητα μετά από μόλις τρεις μήνες, πράγμα που σημαίνει ότι ένα εμβόλιο που λαμβάνεται νωρίς μπορεί τελικά να μην παρέχει προστασία έως ότου φτάσει η «περίοδος της γρίπης» μερικούς μήνες αργότερα. Εάν η αποτελεσματικότητα του εμβολίου μειωθεί με την πάροδο του χρόνου, το κρίσιμο ερώτημα είναι ποιο επίπεδο αποτελεσματικότητας θα προσφέρει το εμβόλιο όταν ένα άτομο είναι πραγματικά εκτεθειμένο στον ιό; Σε αντίθεση με τα εμβόλια covid, η απόδοση του εμβολίου κατά της γρίπης κρίθηκε πάντα σε μια ολόκληρη σεζόν, όχι για δύο μήνες.

Και έτσι οι πρόσφατες αναφορές από το Υπουργείο Υγείας του Ισραήλ τράβηξαν την προσοχή μου. Στις αρχές Ιουλίου, ανέφεραν ότι η αποτελεσματικότητα κατά της μόλυνσης και των συμπτωματικών ασθενειών «έπεσε στο 64%». Μέχρι τα τέλη Ιουλίου είχε πέσει στο 39% όπου το Delta είναι το κυρίαρχο στέλεχος. Αυτό είναι πολύ χαμηλό. Σε γενικές γραμμές, η προσδοκία του FDA είναι ‘τουλάχιστον 50%’ αποτελεσματικότητα για οποιοδήποτε εγκεκριμένο εμβόλιο.

Από τα τέλη του περασμένου έτους, ακούσαμε ότι τα εμβόλια της Pfizer και της Moderna είναι ‘95% αποτελεσματικά’ με ακόμη μεγαλύτερη αποτελεσματικότητα έναντι σοβαρών ασθενειών (‘100% αποτελεσματικά’, είπε η Moderna).

Ό, τι κι αν σκεφτεί κανείς για τους ισχυρισμούς «95% αποτελεσματικοί» (οι σκέψεις μου είναι εδώ), ακόμη και οι πιο ενθουσιώδεις σχολιαστές έχουν αναγνωρίσει ότι η μέτρηση της αποτελεσματικότητας του εμβολίου δύο μήνες μετά τη δοσολογία λέει λίγα για το πόσο θα διαρκέσει η ανοσία που προκαλείται από το εμβόλιο. ‘Θα εξετάσουμε με μεγάλη προσοχή τη διάρκεια της προστασίας’, δήλωσε ο ανώτερος αντιπρόεδρος της Pfizer, Γουίλιαμ Γκρούμπερ, συγγραφέας του πρόσφατου εκτυπώματος, στη συμβουλευτική επιτροπή του FDA τον περασμένο Δεκέμβριο.

Η ανησυχία, φυσικά, ήταν η μειωμένη αποτελεσματικότητα με την πάροδο του χρόνου. Η «εξασθένηση της ανοσίας» είναι ένα γνωστό πρόβλημα για τα εμβόλια της γρίπης, με ορισμένες μελέτες να δείχνουν σχεδόν μηδενική αποτελεσματικότητα μετά από μόλις τρεις μήνες, πράγμα που σημαίνει ότι ένα εμβόλιο που λαμβάνεται νωρίς μπορεί τελικά να μην παρέχει προστασία έως ότου φτάσει η «περίοδος της γρίπης» μερικούς μήνες αργότερα. Εάν η αποτελεσματικότητα του εμβολίου μειωθεί με την πάροδο του χρόνου, το κρίσιμο ερώτημα είναι ποιο επίπεδο αποτελεσματικότητας θα προσφέρει το εμβόλιο όταν ένα άτομο είναι πραγματικά εκτεθειμένο στον ιό; Σε αντίθεση με τα εμβόλια covid, η απόδοση του εμβολίου κατά της γρίπης κρίθηκε πάντα σε μια ολόκληρη σεζόν, όχι για δύο μήνες.

Και έτσι οι πρόσφατες αναφορές από το Υπουργείο Υγείας του Ισραήλ τράβηξαν την προσοχή μου. Στις αρχές Ιουλίου, ανέφεραν ότι η αποτελεσματικότητα κατά της μόλυνσης και των συμπτωματικών ασθενειών «έπεσε στο 64%». Μέχρι τα τέλη Ιουλίου είχε πέσει στο 39% όπου το Delta είναι το κυρίαρχο στέλεχος. Αυτό είναι πολύ χαμηλό. Σε γενικές γραμμές, η προσδοκία του FDA είναι ‘τουλάχιστον 50%’ αποτελεσματικότητα για οποιοδήποτε εγκεκριμένο εμβόλιο.

Τώρα το Ισραήλ, το οποίο χρησιμοποίησε σχεδόν αποκλειστικά το εμβόλιο Pfizer, άρχισε να χορηγεί μια τρίτη «αναμνηστική» δόση σε όλους τους ενήλικες άνω των 40. Και από τις 20 Σεπτεμβρίου 2021, οι ΗΠΑ σχεδιάζουν να ακολουθήσουν το παράδειγμα για όλους τους «πλήρως εμβολιασμένους» ενήλικες οκτώ μήνες μετά τη δεύτερη δόση

Η Delta μπορεί να μην είναι υπεύθυνη

Εισαγάγετε την εκτύπωση της Pfizer. Ως RCT που αναφέρει «έως και έξι μήνες παρακολούθησης», είναι αξιοσημείωτο ότι τα στοιχεία για την εξασθένηση της ανοσίας ήταν ήδη ορατά στα δεδομένα έως τις 13 Μαρτίου 2021, στα αποκοπή δεδομένων.

«Από την αιχμή του μετά τη δόση 2», γράφουν οι συγγραφείς της μελέτης, «η παρατηρούμενη VE [αποτελεσματικότητα εμβολίου] μειώθηκε». Από 96% έως 90% (από δύο μήνες έως <4 μήνες), στη συνέχεια σε 84% (95% CI 75 έως 90) «από τέσσερις μήνες έως την αποκοπή δεδομένων», το οποίο, με τον υπολογισμό μου (βλ. Υποσημείωση στο Τέλος του κομματιού), ήταν περίπου ένα μήνα αργότερα.

Αλλά παρόλο που αυτές οι πρόσθετες πληροφορίες ήταν διαθέσιμες στην Pfizer τον Απρίλιο, δεν δημοσιεύθηκαν μέχρι το τέλος Ιουλίου.

Και είναι δύσκολο να φανταστεί κανείς πώς η παραλλαγή Delta θα μπορούσε να παίξει έναν πραγματικό ρόλο εδώ, καθώς το 77% των συμμετεχόντων στη δοκιμή ήταν από τις Ηνωμένες Πολιτείες, όπου η Delta δεν δημιουργήθηκε παρά μόνο μήνες μετά την αποκοπή δεδομένων.

Η μείωση της αποτελεσματικότητας έχει τη δυνατότητα να είναι πολύ περισσότερο από μια μικρή ταλαιπωρία. Μπορεί να αλλάξει δραματικά τον υπολογισμό κινδύνου-οφέλους. Και όποια και αν είναι η αιτία του – οι εγγενείς ιδιότητες του εμβολίου, η κυκλοφορία νέων παραλλαγών, κάποιος συνδυασμός των δύο ή κάτι άλλο – το συμπέρασμα είναι ότι τα εμβόλια πρέπει να είναι αποτελεσματικά.

Μέχρι να αποδειχθούν νέες κλινικές δοκιμές ότι οι ενισχυτές αυξάνουν την αποτελεσματικότητα πάνω από 50%, χωρίς να αυξάνουν σοβαρά ανεπιθύμητα συμβάντα, δεν είναι σαφές εάν η σειρά 2 δόσεων θα πληρούσε ακόμη και το πρότυπο έγκρισης του FDA σε έξι ή εννέα μήνες.

Το τελικό χρονικό σημείο αποτελεσματικότητας που αναφέρεται στην προεκτύπωση της Pfizer είναι ‘από τέσσερις μήνες έως την αποκοπή δεδομένων’. Το διάστημα εμπιστοσύνης εδώ είναι μεγαλύτερο από τα προηγούμενα χρονικά σημεία, επειδή μόνο οι μισοί συμμετέχοντες στη δοκιμή (53%) έφτασαν στο τετράμηνο και η μέση παρακολούθηση είναι περίπου 4,4 μήνες (βλ. Υποσημείωση).

Όλα συνέβησαν επειδή από τον περασμένο Δεκέμβριο, η Pfizer επέτρεψε σε όλους τους συμμετέχοντες στη δοκιμή να “τυφλωθούν” τυπικά και στους λήπτες του εικονικού φαρμάκου να εμβολιαστούν. Μέχρι τις 13 Μαρτίου 2021 (αποκοπή δεδομένων), το 93% των συμμετεχόντων στη δοκιμή (41,128 από 44,060 · Σχήμα 1) , εισήλθαν επίσημα σε «ανοικτή παρακολούθηση». (Ditto for Moderna: στα μέσα Απριλίου, το 98% των παραληπτών του εικονικού φαρμάκου είχαν εμβολιαστεί.)

Παρά την αναφορά στον τίτλο του προτύπου «ασφάλεια και αποτελεσματικότητα έξι μηνών», η εργασία αναφέρει μόνο την αποτελεσματικότητα του εμβολίου «έως έξι μήνες», αλλά όχι από έξι μήνες. Αυτό δεν είναι σημασιολογικό, καθώς αποδεικνύεται ότι μόνο το 7% των συμμετεχόντων στη δοκιμή έφτασαν όντως έξι μήνες τυφλής παρακολούθησης («το 8% των παραληπτών του BNT162b2 και το 6% των παραληπτών εικονικού φαρμάκου είχαν ≥6 μήνες παρακολούθησης μετά τη δόση 2». ) Έτσι, παρά το συγκεκριμένο εκτύπωμα που εμφανίστηκε ένα χρόνο μετά την έναρξη της δοκιμής, δεν παρέχει δεδομένα για την αποτελεσματικότητα του εμβολίου τους τελευταίους έξι μήνες, την περίοδο που το Ισραήλ λέει ότι η αποτελεσματικότητα του εμβολίου έχει μειωθεί στο 39%.

Είναι δύσκολο να φανταστούμε ότι το <10% των συμμετεχόντων στη δοκιμή που παρέμειναν τυφλοί στους έξι μήνες (οι οποίοι πιθανώς μειώθηκαν περαιτέρω μετά τις 13 Μαρτίου 2021) θα μπορούσαν να αποτελέσουν ένα αξιόπιστο ή έγκυρο δείγμα για την παραγωγή περαιτέρω ευρημάτων. Και το προστύπωμα δεν αναφέρει δημογραφικές συγκρίσεις για να δικαιολογήσει μελλοντικές αναλύσεις.

Σοβαρή ασθένεια

Με τις ΗΠΑ να είναι γεμάτες ειδήσεις για αυξανόμενα κρούσματα Καθώς οι ΗΠΑ είναι γεμάτες ειδήσεις σχετικά με τα αυξανόμενα κρούσματα της παραλλαγής Delta, μεταξύ των «πλήρως εμβολιασμένων», το προφίλ αποτελεσματικότητας του εμβολίου τίθεται υπό αμφισβήτηση. Αλλά ορισμένοι ιατρικοί σχολιαστές μεταφέρουν ένα αισιόδοξο μήνυμα. Ο πρώην επίτροπος του FDA Scott Gottlieb, ο οποίος βρίσκεται στο διοικητικό συμβούλιο της Pfizer, δήλωσε: «Θυμηθείτε, η αρχική προϋπόθεση πίσω από αυτά τα εμβόλια ήταν [sic] ότι θα μείωναν ουσιαστικά τον κίνδυνο θανάτου και σοβαρών ασθενειών και νοσηλείας. Και αυτά ήταν τα δεδομένα που προέκυψαν από τις αρχικές κλινικές δοκιμές ».

Ωστόσο, οι δοκιμές δεν σχεδιάστηκαν για τη μελέτη σοβαρών ασθενειών. Στα δεδομένα που υποστήριζαν το EUA της Pfizer, η ίδια η εταιρεία χαρακτήρισε τα αποτελέσματα του ‘σοβαρού covid-19’ ως ‘προκαταρκτικά στοιχεία’. Δεν αναφέρθηκαν αριθμοί εισαγωγής στο νοσοκομείο και σημειώθηκαν μηδενικοί θάνατοι από Covid-19.

Στην προανακοίνωση , αναφέρεται υψηλή αποτελεσματικότητα έναντι του «σοβαρού covid-19» με βάση όλο το χρόνο παρακολούθησης (ένα συμβάν στην ομάδα εμβολιασμένων έναντι 30 στο εικονικό φάρμακο), αλλά ο αριθμός των εισαγωγών στο νοσοκομείο δεν αναφέρεται, οπότε δεν γνωρίζουμε Οι οποίοι, εάν υπήρχαν, από αυτούς τους ασθενείς ήταν αρκετά άρρωστοι ώστε να χρειαστούν νοσοκομειακή θεραπεία. (Στη δοκιμή του Moderna, τα δεδομένα πέρυσι έδειξαν ότι 21 από τα 30 «σοβαρά κρούσματα covid-19» δεν εισήχθησαν στο νοσοκομείο · Πίνακας S14).

Και για την πρόληψη του θανάτου από τον covid-19, υπάρχουν πολύ λίγα δεδομένα για να εξαχθούν συμπεράσματα-συνολικά τρεις θάνατοι που σχετίζονται με τον covid-19 (ένας στο εμβόλιο, δύο στο εικονικό φάρμακο). Υπήρξαν 29 συνολικοί θάνατοι κατά την τυφλή παρακολούθηση (15 στο σκέλος του εμβολίου, 14 στο εικονικό φάρμακο).

Το κρίσιμο ερώτημα, ωστόσο, είναι αν η μειωμένη αποτελεσματικότητα που παρατηρείται στα κύρια δεδομένα του τελικού σημείου ισχύει και για την αποτελεσματικότητα του εμβολίου έναντι σοβαρών ασθενειών. Δυστυχώς, το νέο εκτύπωμα της Pfizer δεν αναφέρει τα αποτελέσματα με τρόπο που να επιτρέπει την αξιολόγηση αυτής της ερώτησης.

 Έγκριση χωρίς διαφάνεια δεδομένων ή ακόμη και συνεδρίαση συμβουλευτικής επιτροπής;

Τον περασμένο Δεκέμβριο, με περιορισμένα δεδομένα, ο FDA χορήγησε το εμβόλιο της Pfizer σε EUA, επιτρέποντας την πρόσβαση σε όλους τους Αμερικανούς που ήθελαν ένα. Έστειλε ένα σαφές μήνυμα ότι ο FDA θα μπορούσε και οι δύο να αντιμετωπίσουν την τεράστια ζήτηση για εμβόλια χωρίς συμβιβασμούς στην επιστήμη. Μια «πλήρης έγκριση» θα μπορούσε να παραμείνει ψηλά.

Αλλά εδώ είμαστε, με τον FDA να βρίσκεται στα πρόθυρα χορήγησης άδειας κυκλοφορίας 13 μήνες σε συνεχιζόμενη, διετή κομβική δοκιμή, χωρίς αναφερόμενα στοιχεία μετά τις 13 Μαρτίου 2021, ασαφής αποτελεσματικότητα μετά από έξι μήνες λόγω μη τυφλώσεως, στοιχεία εξασθένισης της προστασίας Ανεξάρτητα από την παραλλαγή Delta και περιορισμένη αναφορά δεδομένων ασφαλείας. (Η εκτύπωση αναφέρει ‘μειωμένη όρεξη, λήθαργος, ασθένεια, αδιαθεσία, νυχτερινές εφιδρώσεις και υπεριδρωσία ήταν νέα ανεπιθύμητα συμβάντα που αποδίδονται στο BNT162b2 που δεν είχαν εντοπιστεί προηγουμένως σε προηγούμενες αναφορές’, αλλά δεν παρέχει πίνακες δεδομένων που να δείχνουν τη συχνότητα αυτών ή άλλων ανεπιθύμητων συμβάντων .)

Δεν βοηθά θέματα που ο FDA λέει τώρα ότι δεν θα συγκαλέσει τη συμβουλευτική επιτροπή του για να συζητήσει τα δεδομένα πριν εγκρίνει το εμβόλιο της Pfizer. (Τον περασμένο Αύγουστο, για την αντιμετώπιση της διστακτικότητας στα εμβόλια, ο οργανισμός «δεσμεύτηκε να χρησιμοποιήσει μια συμβουλευτική επιτροπή αποτελούμενη από ανεξάρτητους εμπειρογνώμονες για να διασφαλίσει ότι οι συζητήσεις σχετικά με την έγκριση ή την αδειοδότηση είναι διαφανείς για το κοινό».

Πριν από την επανεκτύπωση, η άποψή μου, μαζί με μια ομάδα περίπου 30 κλινικών, επιστημόνων και υποστηρικτών ασθενών, ήταν ότι υπήρχαν απλώς πάρα πολλές ανοιχτές ερωτήσεις για όλα τα εμβόλια για τον covid-19 για να υποστηρίξουμε την έγκριση κάθε φέτος. Το προστύπωμα, δυστυχώς, αντιμετώπισε πολύ λίγα από αυτά τα ανοιχτά ερωτήματα και έθεσε μερικά νέα.

Επαναλαμβάνω την έκκλησή μας: «επιβραδύνετε και εξηγήστε την επιστήμη – δεν υπάρχει κανένας νόμιμος λόγος για να σπεύσετε να χορηγήσετε άδεια σε ένα εμβόλιο για τον κορωνοϊό».

Ο FDA θα πρέπει να απαιτήσει από τις εταιρείες να ολοκληρώσουν τη διετή παρακολούθηση, όπως είχε αρχικά προγραμματιστεί (ακόμη και χωρίς ομάδα εικονικού φαρμάκου, πολλά ακόμη μπορούν να μάθουν για την ασφάλεια). Θα πρέπει να απαιτούν επαρκείς, ελεγχόμενες μελέτες που θα χρησιμοποιούν τα αποτελέσματα των ασθενών στον σημαντικό πληθυσμό των ανθρώπων που έχουν αναρρώσει από τον covid. Και οι ρυθμιστικές αρχές θα πρέπει να ενισχύσουν την εμπιστοσύνη του κοινού, διασφαλίζοντας ότι όλοι μπορούν να έχουν πρόσβαση στα υποκείμενα δεδομένα.

Peter Doshi, senior editor, The BMJ.

Competing interests: I helped organize the Coalition Advocating for Adequately Licensed Medicines (CAALM), which has formally petitioned the FDA to refrain from fully approving any covid-19 vaccine this year (docket FDA-2021-P-0786). A full list of competing interests is available here.

Provenance: commissioned; externally peer-reviewed.

Footnote: Calculations in this article are as follows. “About 1 month” past month 4 is based on the final row of Fig 2 in the preprint: 1030/12670*12 = 0.98 months (vaccine group) and 895/11802*12 = 0.91 months (placebo group). “53%” is based on Fig 2: (12670+11802)/(23040+23037). “4.4 months” is based on the average of 8412/22505*12 = 4.5 (vaccine) and 8124/22434*12 = 4.3 (placebo) in Fig 2.

https://blogs.bmj.com

Μετάφραση : “Αναστοχασμοί”

ΚΟΙΝΟΠΟΙΗΣΗ